Diagnóstico e Saúde

21-Agosto-2015 Hora 08:57   Uso racional dos antibióticos e infecção urinária de origem comunitária.

 

 

A infecção do trato urinário (ITU) é uma patologia comum que acomete indivíduos de ambos os sexos em todas as faixas etárias. Durante o primeiro ano de vida, devido ao maior número de malformações congênitas, especialmente válvula de uretra posterior, existe predomínio da ITU no sexo masculino. A partir deste período, durante toda a infância e principalmente na fase pré-escolar, as meninas são acometidas por ITU 10 a 20 vezes mais do que os meninos. Na vida adulta, a incidência de infecção urinária se eleva e o predomínio entre o sexo feminino se mantém, principalmente na fase sexualmente ativa. Esta situação se modifica a partir da 5ª a 6ª década, quando o prostatismo torna o homem mais suscetível à ITU.

 

O microbiologista clínico Pedro Fernandez Del Peloso explica que o termo infecção do trato urinário é bastante abrangente, compreendendo uma série de entidades clínicas cujo denominador comum é a colonização microbiana da urina com infecção das estruturas do trato urinário, estendendo-se do rim ao meato uretral (alguns autores incluem próstata e epidídimo nesta definição). “A ITU propriamente dita seria esta invasão microbiana urinária acompanhada de sintomas clínicos característicos. Já a bacteriúria assintomática, cuja prevalência é semelhante à da ITU, traduz presença de bactérias na urina na ausência de sintomas clínicos. Esta bacteriúria se torna significante e com implicações terapêuticas quando existe não só a colonização, mas a multiplicação bacteriana”, enfatiza o especialista.

 

A ITU poderia ainda ser subdividida em infecção do trato urinária complicada e não complicada. Esta última refere-se aos primeiros episódios de ITU na mulher, na ausência de lesões estruturais ou neurológicas, e habitualmente adquiridas fora de ambiente hospitalar. Na ITU complicada, o trato urinário é repetidamente invadido por bactérias levando a alterações inflamatórias residuais, sendo que fatores obstrutivos, cálculos ou lesões neurológicas interferindo com a drenagem da urina, assumem importante papel patogênico. Cistite significa literalmente inflamação na bexiga.

 

Peloso comenta ainda que além das causas infecciosas (bacterianas, virais etc.), tumores, corpos estranhos, radiação, fatores químicos e imunológicos têm sido apontados como agentes etiológicos possíveis. A pielonefrite bacteriana aguda reflete alterações anatômicas e/ou estruturais renais, decorrentes de um processo inflamatório agudo acometendo o rim e suas estruturas adjacentes. Clinicamente esta entidade costuma se diferenciar da infecção do trato urinário ‘baixo’ pela presença de sintomas clínicos mais exuberantes e sistêmicos.

 

“As infecções do trato urinário de uma maneira geral são a segunda causa mais comum de procura de serviço médico, após as infecções do trato respiratório. Apesar de a pielonefrite crônica representar a segunda causa mais frequente de insuficiência renal crônica terminal, acredita-se que infecções urinárias recorrentes não levem à perda irreversível de função renal a não ser que haja alguma patologia associada do rim ou trato urinário de base, que predisponha à infecção, como refluxo vesico uretral, calculose, outras patologias obstrutivas, hipertensão arterial, drogas, etc”, esclarece o microbiologista, complementando que a elevada morbidade da ITU ainda realça a importância do diagnóstico e tratamento desta moléstia. Nos últimos anos, vários conceitos tradicionais relacionados ao diagnóstico e manuseio terapêutico da ITU têm sido reformulados.

 

As terapias das infecções de origem bacteriana têm se tornado cada vez mais um grande desafio para o clínico. Não só no ambiente hospitalar como na comunidade, mecanismos de resistência bacterianos têm tornado complexa a conduta dessas terapias.

 

Resistência bacteriana

Perfis de resistência bacteriana que encontrávamos somente em ambientes hospitalares estão sendo descritos com frequência em infecções na comunidade. Enterobactérias (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis etc.) resistentes às fluoroquinolonas de terceira geração, Staphylococcus aureus resistentes à oxacilina (CA-MRSA ou Staphylococcus aureus resistentes à oxacilina de origem comunitária), Enterococcus faecalis com resistência à penicilina e fluoroquinolonas e Enterobactérias produtoras de ESBL (Beta-Lactamase de espectro estendido), são alguns dos exemplos que há algum tempo somente eram descritas em ambientes hospitalares, em pacientes que foram submetidos a procedimentos médicos invasivos ou à internação recente.

 

Este padrão de resistência, em alguns casos, chega a mais de 25% dos isolados em infecções urinárias na comunidade (por ex: resistência as fluoroquinolonas em Enterobacteriaceae). “O mecanismo de resistência bacteriano tem basicamente três origens: pode surgir por pressão seletiva no uso indiscriminado de antibióticos, podem ser adquiridos no meio ambiente por aquisição de genes de resistência entre as espécies e podem ser também transferidos entre espécies diferentes (elemento genético móvel, ex: plasmídeos e transposons). Portanto, temos que ter conhecimento deste cenário, se quisermos obter sucesso terapêutico em infecções bacterianas de origem comunitária”, salienta Peloso.

 

A primeira conduta do clínico diante de um quadro infeccioso é instituir o mais rápido possível a terapia antimicrobiana empírica. Esta terapia será baseada nos sintomas, nos agentes mais prováveis de infecção e seu respectivo sítio. A avaliação epidemiológica das principais etiologias envolvidas nestas infecções e seus perfis de resistências baseando-se em estudos de populações locais direcionaria melhor esta conduta com maior probabilidade de êxito terapêutico. Essa conduta tem que ter um percentual de acerto significativo para que o quadro infeccioso não evolua para formas mais graves da doença, levando a um pior prognóstico e respectivo desfecho. Neste contexto, a observação da incidência bacteriana com seus respectivos índices de resistência aos antimicrobianos por sitio de infecção e correlação com os antibióticos mais comumente utilizados, é mandatória para o sucesso terapêutico.

 

Os percentuais de resistência aos antibióticos orais dão um cenário bastante esclarecedor no que diz respeito ao uso e seus padrões. Em um trabalho realizado com mais de 8.000 amostras de infecções urinárias na comunidade no Rio de Janeiro, foi encontrado um percentual de resistência de 27% para ciprofloxacina frente à Escherichia coli, que com 68,23% de prevalência é a principal etiologia encontrada na ITU na comunidade, porém, o uso de uma fluoroquinolona de amplo espectro como ciprofloxacina deveria estar restrito para uso em infecções mais graves ou em ambiente hospitalar. “Se formos computar os resultados das três fluoroquinolonas avaliadas no estudo, ciprofloxacina (2ª geração), levofloxacina (3ª geração) e norfloxacina (2ª geração), acharemos respectivamente 27%, 25% e 20% de resistência em Escherichia coli. Apesar de a norfloxacina ser a mais indicada para o uso em infecções urinárias não complicadas ou complicadas, o seu percentual de resistência é o menor”, analisa Peloso.

 

A levofloxacina é por definição uma fluoroquinolona respiratória e a ciprofloxacina seria de escolha em infeções complicadas ou em pacientes internados com algum fator de risco. Este cenário se estende por outras espécies de enterobactérias, demonstrando altos percentuais de resistência chegando até 31% em Citrobacter freundii. O uso de fluoroquinolonas em infecções urinárias comunitárias e consequentemente os achados de padrões de resistência neste estudo, reforçam o que já foi descrito em outros trabalhos, indicando que provavelmente por questões de conforto terapêutico e com sua atividade de amplo espectro, os médicos acabam por prescrever posologias de doses únicas de 500 a 1.000 mg ou dose diária de 250 a 500 mg por três dias em cistites não complicadas principalmente no sexo feminino.

 

A ciprofloxacina é comumente usada para trato urinário e infecções intestinais (diarreia do viajante), e já foi considerada um poderoso antibiótico de último recurso. Mas, segundo Peloso, nem todos os médicos concordaram com essa avaliação, como evidenciado por seu amplo uso no tratamento de infecções secundárias, bem como usos não aprovados. Como resultado, muitas bactérias desenvolveram resistência a este fármaco, nos últimos anos, deixando-o significativamente menos eficaz do que seria de outra maneira. Um dos problemas desta conduta, é que a resistência às fluoroquinolonas pode evoluir rapidamente, mesmo durante um pequeno curso de tratamento.

 

As fluoroquinolonas começaram a ser mais comumente prescritas para adultos em 2002. Quase metade (42%) dessas prescrições eram para condições não aprovadas pelo FDA, tais como bronquite aguda, otite média e infecções do trato respiratório superior. Além disso, elas são comumente prescritas para outras condições médicas, tais como doenças respiratórias agudas, que geralmente são causados por infecções virais.

 

Em contrapartida, as cefalosporinas de 1ª geração (cefalotina e cefazolina) e de 2ª geração (cefuroxima) apresentaram perfis de resistência para Escherichia coli de 23%, 3% e 2% respectivamente. Nas três principais etiologias que cobrem 85,11% do total geral nas infecções urinárias comunitárias e que são: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis, os percentuais de resistência as cefalosporinas de 1ª geração (cefalotina e cafazolina) são muito semelhantes e chegam somadas a 16% para Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis.

 

Dosagens

As doses para cefalosporinas de 1ª geração em adultos variam de 1 g a 4 g diários, em doses fracionadas. A dose usual para adultos é de 250 mg a cada 6 horas. Em infecções urinárias não complicadas ou cistites, o tratamento deve ser feito durante sete dias. Apesar de termos em torno de 23% de resistência as cefalosporinas de 1ª geração entre as principais etiologias, a adesão a esse antibiótico não é favorecida em função da característica posológica que faz com que o paciente tenha que fazer uso do antibiótico de 6 em 6 horas por sete dias consecutivos. Os índices de resistência mostrados nesse levantamento demonstram um percentual de resistência bastante compatível com a relação ao microrganismo/antibiótico.

 

A cefalosporina de 2ª geração (cefuroxima) demonstrou percentuais de resistência bastante satisfatórios frente às principais etiologias. Em Escherichia coli o percentual foi de 2%, em Klebsiella pneumoniae 3% e em Proteus mirabilis não houve nenhum achado de resistência. Uma das vantagens da cefuroxima é ser ativa quanto à produção de beta-lactamase, conferindo um espectro maior frente a possíveis produtoras desta enzima. Seu esquema posológico é de 250mg duas vezes ao dia por 7 dias para infecções urinárias não complicadas.

 

Outro beta-lactâmico bastante utilizado na prática clínica, a ampicilina/sulbactam, não é o tratamento de escolha para as infecções urinárias não complicadas em função de não ter conseguido ser tão eficaz em terapias curtas de 3 dias como as fluoroquinolonas. O tratamento com ampicilina/sulbactam, requer uma posologia de 250 mg ou 500 mg duas ou três vezes ao dia durante 7 dias. O perfil de resistência encontrado foi bastante satisfatório, em torno de 9,5% para as três principais etiologias encontradas.

 

A nitrofurantoína, (100 mg quatro vezes por dia) não se pode considerar um fármaco útil para o tratamento a curto prazo (até 3 dias) da cistite aguda não complicada. Recomenda-se um tratamento de 5 a 7 dias nesta indicação. “Apesar de termos encontrado um percentual de 3% de resistência frente à Escherichia coli, para Klebsiella pneumoniae o percentual foi de 28%. Fora isto, Proteus mirabilis é intrinsecamente resistente à nitrofurantoína, descartando seu uso nesta etiologia e limitando seu potencial de uso em infecções urinárias comunitárias. Seu uso é mais indicado como profilaxia de infecções urinárias não complicadas de repetição em mulheres que apresentam três ou mais infecções urinárias ao longo de um ano”, esclarece Peloso.

 

Muito utilizada como tratamento empírico em infecções urinárias não complicadas, o sulfatrimetoprim demostrou 35% de resistência para Escherichia coli, 20% em Klebsiella pneumoniae e 18% em Proteus mirabilis. Seria uma excelente escolha em função do seu baixo custo, por sua segurança na administração e por sua posologia. Em infecções urinárias agudas não complicadas pode-se fazer uma dose única de 160/800 mg. Porém, com percentuais de resistência encontrados nesse levantamento, sua indicação como terapia empírica seria pouco adequada.

 

As publicações iniciais na literatura sobre os achados de Escherichia coli ESBL foram em grande parte de pacientes hospitalizados. Por exemplo, um grande estudo de vigilância realizado na França, em 1993, não identificou qualquer infecção adquirida na comunidade com produção de ESBL em Escherichia coli, em mais de 2.000 amostras coletadas. Entretanto, relatos sobre infecções por Escherichia coli ESBL na comunidade começaram a surgir na década de 1990 e início de 2000.

 

Inicialmente identificado principalmente a partir de Países europeus, as infecções adquiridas na comunidade por Escherichia coli produtora de ESBL foram agora isoladas em todos os continentes. O fato de que estes casos ocorreram entre os pacientes ambulatoriais, no entanto, torna difícil estimar a magnitude deste problema. Em um estudo de base populacional realizado no Canadá entre 2000 e 2002, a incidência de infecções por Escherichia coli produtora de ESBL foi de 5,5 casos por 100.000 habitantes ao ano, 71% dos quais na comunidade.

 

Ainda de acordo com Pedro Peloso, embora os dados anteriores sugerissem que o gene CTX-M-14 foi mais comumente associado como adquirido na comunidade, os dados mais recentes indicam que uma grande parte desta epidemia global é causada por um clone de Escherichia coli que produz CTX-M-15 e definida pelo grupo filogenético B2, sorotipo O25: H4 e MLST sequência 131. A maioria das infecções adquiridas na comunidade por Escherichia coli ESBL se apresenta como infecções do trato urinário, às vezes complicada por pielonefrite ou bacteremia. O uso prévio de antibióticos (especialmente fluoroquinolonas) tem sido constantemente identificado como fator de risco para estas infecções. As opções de tratamento podem ser limitadas dependendo do grau de resistência a múltiplos fármacos.

 

Frequentemente, as infecções por Escherichia coli ESBL são resistentes aos agentes orais, tais como sulfatrimetoprim ou ciprofloxacina, e as drogas administradas por via parenteral como ceftriaxona, gentamicina ou ampicilina/sulbactam. Por este motivo, os achados de fenótipos de resistência ESBL com percentuais de 10% para Klebsiella pneumoniae, 5% para Klebsiella oxytoca, 5% para Escherichia coli e 4% para Proteus mirabilis, não podem deixar de serem considerados como um viés no estudo.

 

“Nesse levantamento, não pudemos estratificar os dados demográficos dos pacientes e por este motivo não temos como afirmar e nem excluir os achados de bactérias produtoras de ESBL como comunitárias ou hospitalares. Estes achados podem ser verdadeiramente isolados da comunidade de pacientes que nunca estiveram em ambiente hospitalar, mas também não se pode excluir a possibilidade destes mesmos achados, apesar de terem sidos coletados ambulatorialmente, serem de pacientes que já estiveram internados e adquiriram estes fenótipos de resistência via infecção hospitalar”, comenta o especialista.

 

O rápido aparecimento de microrganismos resistentes aos antibióticos constitui uma grande ameaça à saúde pública. A pressão seletiva a partir de aplicações clínicas, bem como a utilização de promoção de crescimento na criação de alimentos de origem animal, é conhecida como a principal razão para o problema encontrado hoje. A política de redução no aparecimento de microrganismos resistentes tem sido focada principalmente em limitar as aplicações de antibióticos em humanos e alimentos de origem animal em décadas recentes. No entanto, a limitação do uso profilático de antibióticos pode aumentar os riscos de infecções bacterianas em seres humanos, tais como o desenvolvimento de doença em pacientes com fibrose cística e as complicações pós-cirúrgicas.

 

Enquanto isso, vale a pena notar que, apesar de seu extenso uso médico em todo o mundo, inclusive durante a II Guerra Mundial, a penicilina manteve-se um agente terapêutico eficaz, por um longo tempo. Na China, por exemplo, a penicilina foi eficaz para doenças infecciosas até o início de 1980, 40 anos depois de sua primeira aplicação. A diminuição de resistência aos antibióticos pode ser impossível sem levar o ecossistema em consideração.

 

Foi demonstrado que as bactérias utilizam ou alteram partes determinantes dos mecanismos metabólicos de resistência. Bombas de efluxo ou genes de resistência específicos podem se tornar fontes de resistência e serem adquiridos por outras bactérias. Por conseguinte, não seria uma surpresa que certos patógenos com resistência bacteriana tais como Staphylococcus, fossem detectados logo após a aplicação de antibióticos, e que genes determinantes de resistência fossem detectados a partir de locais que nunca tinham sido expostos a antibióticos. No entanto, a presença de resistência em um número limitado de bactérias é muito diferente dos níveis de resistência bacteriana sistematicamente elevada no ecossistema microbiano.

 

Os microrganismos de maior prevalência e com padrões de resistência em uma dada população para uma infecção específica devem ser conhecidos para orientar o uso empírico de antibióticos. As escolhas dos antibióticos são determinadas pela suscetibilidade in vitro, efeitos adversos, custo, eficácia e para limitar a pressão de seleção de cepas resistentes. A ciprofloxacina foi o antibiótico mais utilizado em ITU não complicada e o segundo mais usado nas ITU complicadas. As fluoroquinolonas, como classe, induzem resistência contra um largo espectro de antibióticos não relacionados. O uso excessivo de fluoroquinolonas aumenta a incidência de resistência à meticilina em Staphylococcus aureus (MRSA) hospitalar e na comunidade. Também é o mais potente antibiótico no tratamento de segunda linha de tuberculose. Seu uso inadequado terá grande alcance e consequências no tratamento desta infecção tão relevante na saúde pública.

 

O uso empírico das fluoroquinolonas é fortemente desencorajado por esses motivos. Um estudo de meta-análise mostrou que o uso de antibióticos na atenção primária para infecções respiratórias e urinárias leva a seleção da resistência a esse antibiótico, e que isso conduziria a um aumento da população de organismos resistentes e ao aumento do uso de antibióticos de segunda linha.

 

A administração de antimicrobianos é um dos componentes chaves de uma abordagem multifacetada para prevenir surgimento de resistência. Uma boa administração de antimicrobianos envolve a seleção de uma droga apropriada, otimizando sua dose e a duração para tratar uma infecção, minimizando a toxicidade e as condições para a seleção de cepas bacterianas resistentes.

 

Estudos realizados nos últimos anos indicam que o uso de antibióticos é desnecessário ou inadequado em até 50% dos casos nos Estados Unidos, e isso cria uma pressão desnecessária para a seleção de espécies resistentes. Várias estratégias, incluindo educação continuada para o médico, aprovação prévia, e os programas assistidos por computador têm sido propostas para melhorar o uso de antibióticos.

 

Embora os dados clínicos rigorosos em apoio a essas estratégias não estarem disponíveis, o meio mais eficaz de melhorar a administração antimicrobiana provavelmente envolverá um programa abrangente que incorpora múltiplas estratégias e colaboração entre as diversas especialidades dentro de uma determinada instituição de saúde. Softwares podem ser especialmente úteis na implementação desses programas abrangentes. O programa de administração de antimicrobianos no Hospital da Universidade da Pensilvânia, que tem sido usado para melhorar a adequação no uso de antibióticos, as taxas de cura, diminuir as taxas de falha e reduzir os custos de saúde relacionados, é usado como um exemplo de apoio a esta multifacetada e multidisciplinar abordagem.

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